Trước năm 1953, nơi đây thuộc vùng Quán Tre, huyện Hóc Môn, tỉnh Gia Định. Năm 1953, người Pháp đã xây dựng tại đây một trung tâm huấn luyện quân sự cho các tân binh người Việt, nhằm mục đích bổ sung nguồn binh sĩ cho đồng minh Quốc gia Việt Nam, lấy tên là Trung tâm Huấn luyện Quán Tre. Về sau, Tổng thống Việt Nam Cộng hòa Ngô Đình Diệm cho đổi thành Trung tâm Huấn luyện Quang Trung để kỷ niệm vị hoàng đế nhiều chiến tích lẫy lừng của Việt Nam.

Sau năm 1975, nơi đây vẫn là vùng quân sự cho đến tận năm 1985, do Trung đoàn Gia Định đóng giữ và quản lý. Bấy giờ, lãnh đạo Thành phố Hồ Chí Minh là Nguyễn Văn Linh đã ra quyết định tách một phần diện tích của Trung tâm huấn luyện Quang Trung để xây dựng thành Khu Hội chợ Triển lãm Quang Trung theo mô hình các trung tâm hội chợ chuyên nghiệp của nước ngoài. Đây cũng là trung tâm hội chợ chuyên nghiệp đầu tiên của Việt Nam.

Thời gian đầu hoạt động, Khu Hội chợ Quang Trung từng là nơi diễn ra nhiều hội chợ triển lãm lớn. '"Bấy giờ, Sài Gòn cúp điện như từng bữa ăn, từng giấc ngủ trong nắng nóng, nhưng hàng vạn con người vẫn đạp xe đến xem, và vẫn có những buổi hội thảo bừng lên khát vọng đổi mới"[2].

Sau những thành công đầu tiên, đã khởi dậy tham vọng của các nhà lãnh đạo thành phố về việc hình thành một khu công nghiệp và hội chợ triển lãm tích hợp. Tuy nhiên, Khu Hội chợ Quang Trung nhanh chóng rơi vào thế kém hiệu quả, gần như bỏ hoang, kém thu hút trong sức phát triển của nền kinh tế mở cửa. Trong những năm cuối thập niên 1990, các lãnh đạo thành phố đã đưa ra chủ trương chuyển dịch cơ cấu kinh tế thành phố theo hướng phát triển các ngành công nghiệp, dịch vụ có hàm lượng giá trị gia tăng cao, trong đó, xác định 4 ngành kinh tế mũi nhọn là công nghệ thông tin, công nghệ vật liệu mới, công nghệ sinh học và cơ khí tự động.

Tháng 12 năm 1999, trong một buổi làm việc với Hội Tin học Thành phố Hồ Chí Minh, Bí thư Thành ủy Trương Tấn Sang đã nêu ý kiến chuyển đổi Khu triển lãm Quang Trung xuống cấp thành một công viên phần mềm[3]. Một năm sau, ngày 7 tháng 7 năm 2000, Ủy ban Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh đã ra Quyết định 4421/QĐ-UB-CN về việc xây dựng Công viên phần mềm Quang Trung trên nền tảng của Khu Hội chợ Triển lãm Quang Trung, sau khi tham quan một số mô hình khu công viên phần mềm thành công của một số nước như Ấn Độ, Thái Lan, Mã Lai…

Ngày 5 tháng 10 năm 2000, lễ khởi công xây dựng QTSC đã diễn ra và 5 tháng sau, vào ngày 16 tháng 3 năm 2001, QTSC chính thức hoạt động.